摘要 目的观察人工冬虫夏草胶囊(冬虫夏草菌丝体干粉制剂) 对慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropa2thy ,CAN) 的作用效果。方法对CAN 患者用人工冬虫夏草胶囊9g/ 天(治疗组,36 例) 治疗12 周,与同期内未服用人工冬虫夏草胶囊的CAN 患者(对照组,15 例) 进行对照观察,比较两组患者治疗前后肾功能、内生肌酐清除率、尿蛋白定量、尿蛋白组分〔尿免疫球蛋白( Ig) 、尿白蛋白(Alb) 、尿视黄醇结合蛋白(RBP) 和尿β2 微球蛋白(β2 -MG) 〕及血白细胞降低发生率的变化。结果与对照组比较,人工冬虫夏草胶囊能明显降低CAN 患者的尿蛋白[治疗组(0.89 ±0.53) g/ d ,对照组( 1.31 ±0.59) g/ d]和血肌酐[治疗组( 206.48 ±30.61)μmol/ L , 对照组(240.17 ±29.55)μmol/ L]水平,减轻肾小球性(尿Ig、Alb) 和肾小管性(尿RBP、β22MG) 蛋白尿,提高患者的内生肌酐清除率[治疗组(37.33 ±9.91) ml/ min ,对照组(31.92 ±10.95) ml/ min],血白细胞降低发生率(治疗组2.8 % ,对照组13.3 %) 降低。结论 人工冬虫夏草胶囊对CAN 有一定的治疗作用,能减轻移植肾肾小球和肾小管损害,对患者血白细胞降低有一定的防治作用。
关键词 人工冬虫夏草胶囊;肾移植;慢性移植肾病
目前同种异体肾移植是治疗尿毒症的最有效的方法,外科手术本身已经相当成熟,多种新型免疫抑制剂的应用,使得移植肾短期的存活率较高,但术后发生慢性移植肾肾病(CAN) 是影响移植肾长期存活的重要因素,但是至今尚无有效的治疗方法。我们采用人工冬虫夏草胶囊、骁悉和减低环孢素A 用量的中西医结合方法治疗36 例慢性移植肾肾病,取得了较好的疗效,现报告如下。
资料与方法
1 诊断标准
慢性移植肾肾病的临床诊断依据参照相关文献制定:肾移植术后6 个月以上,血肌酐缓慢进行性上升,伴或不伴蛋白尿、高血压。本研究中所有患者治疗前血肌酐( serum creatinine , SCr ) 在180μmol/ L 以上,蛋白尿1g/ 24h 以上,所有病例均经B 超排除尿路梗阻以及肾动脉狭窄等病变所致的肾功能损害,并且环孢素浓度测定排除环孢素中毒。病理诊断标准参照国际肾移植病理分类方案BANFF97 标准,主要表现为肾脏间质纤维化,淋巴细胞浸润,以及血管壁增厚,管腔狭窄,肾小管上皮细胞变性、萎缩、基底膜增厚以及轻到中度的系膜细胞增生。
2 临床资料
用回顾性分析的方法,将51 例符合标准的病例根据是否使用人工冬虫夏草胶囊分为治疗组和对照组,患者均为我院1999 年1 月—2004 年12 月就诊的门诊及住院肾移植受者。治疗组36 例(门诊15 例,住院21 例) ,男24 例,女12 例;年龄20～65 岁,平均(43.6±15.9) 岁;慢性排异诊断时间为术后7～66 个月,平均(34.3 ±16.5) 个月;其中有病理诊断的16 例。对照组15 例,男9 例,女6 例;年龄20～65 岁,平均(48.3 ±17.7) 岁;慢性排异时间6～78 个月,平均(36.4 ±18.1)个月;其中有病理诊断的7 例。所有病例供受者血型均相同,术前淋巴细胞毒交配实验阴性,术后常规服用免疫抑制环孢素(cyclosporine A , CsA) 、硫唑嘌呤(azathio2prine ,Az) 和泼尼松(prednisolone ,Pred) 治疗。在治疗前的基线水平两组SCr、血尿素氮( blood urea nitrogen ,BUN) 、尿蛋白(urine protein ,Upro) 等各项指标经统计学比较,差异无显著性( P > 0.05) 。
3 治疗方法一旦诊断确立,所有病例均停用Az , 加用骁悉( 霉酚酸酯, mycophenolate mofetil ,MMF) 0.75g ,每天2 次口服。1 周后CsA 减量25 % ,或CsA 浓度减低50 ng/ ml , Pred 5～15 mg 每天1 次口服,剂量不变。对照组只用上述方案治疗,治疗组在上述免疫抑制治疗基础上加用人工冬虫夏草胶囊3.0 g/ 次,3 次/ 天,共12 周。观察过程中如有血白细胞降低,予以支持对症处理,必要时调整相应的免疫抑制剂方案。
4 观测指标及方法在治疗的过程中每2 周检测血常规,观察血白细胞降低的发生率。两组病例在治疗前后均测定BUN、SCr 及内生肌酐清除率(CCr) 、24h 尿总蛋白(24h Upro) ;同时用EL ISA 法测定尿蛋白组分:尿免疫球蛋白( Ig) 、尿白蛋白(Alb) 、尿视黄醇结合蛋白( retinol binding protein , RBP) 和尿β22微球蛋白(β22MG) ,试剂盒购自上海德波生物工程公司,为了消除尿量及尿液稀释、浓缩对检测结果的影响,用尿肌酐浓度进行校正。
5 统计学方法采用t 检验;计数资料采用χ2检验。用SPSS 11.0 统计软件包进行。
结果
1 疗效标准参照相关文献制定: (1) 有效:患者SCr 稳定下降20 %以上,或CCr 上升20 %以上,临床症状减轻或消失。(2) 无效:SCr 下降< 20 %或上升,或CCr 上升< 20 %或下降,临床症状无改善。
2 两组疗效及血白细胞降低发生率比较治疗组36 例,有效31 例,无效5 例,有效率为86.1 %;对照组15 例,有效10 例,无效5 例,有效率为66.7 %;两组有效率比较,差异有显著性( P < 0.05) 。血白细胞降低, 治疗组有1 例( 2.8 %) , 对照组有2 例(13.3 %) ,两组比较,差异有显著性( P < 0.05) 。经过对症处理后均恢复正常。
3 两组治疗前后生化指标比较见表1 。治疗后与治疗前比较,血CCr 、血BUN、24h Upro 及SCr 均有明显改善( P < 0.05 或P < 0.01) ,两组比较,治疗组改善更为明显( P < 0.05 或P < 0.01) 。
4 两组治疗前后尿蛋白组分比较见表2 。治疗后与治疗前比较,各蛋白组分均明显低于治疗前( P < 0.05 或P < 0.01) ;两组治疗后比较,治疗组改善更为明显( P < 0.05 或P < 0.01) 。
讨论
CAN 发生机制十分复杂, 主要有免疫因素: 如HLA 位点错配、急性排斥反应、免疫抑制剂使用不当等;非免疫因素:如供肾保存冷、缺血时间过长、高血压、血脂紊乱、缺血再灌注损伤、巨细胞病毒感染等的影响。目前CAN 治疗策略主要是调整免疫抑制剂的种类和剂量。MMF 是一种强有力的新型免疫抑制剂,其免疫抑制作用比Az 更强,它能抑制T 细胞和B 细胞的增生,减少外周血中激活的T、B 淋巴细胞,MMF 还能降低细胞表面黏附分子的活性,抑制血管平滑肌细胞及肾小球系膜细胞的增生,诱导免疫细胞凋亡和移植物耐受,防止血管型排斥反应和慢性排斥反应的发生。CsA 的肾毒性导致移植肾肾功能损害,肾移植患者使用CsA 治疗发生移植肾纤维化最短的时间为6～12 个月,然而小剂量的CsA 可以减轻和延缓移植肾的有效肾单位的减少、肾间质纤维化、肾小管萎缩和肾血管透明样变性等变化。因而本研究用MMF 取代Az ,减少CsA 的用量,治疗慢性移植肾肾病有效,与有关报道一致。
冬虫夏草( Cordyceps sinensis ) 是一种常用的中药,有益肾壮阳、补肺平喘、益气生精、止血化痰等功效,能增强机体的抵抗力,调节人体的免疫功能。人工冬虫夏草胶囊是100 %发酵冬虫夏草菌丝体干粉制剂,目前已经广泛应用于哮喘、慢性支气管炎、慢性肾功能衰竭。临床研究也表明,人工冬虫夏草胶囊可以有效预防肾移植术后排异反应、保护肝肾功能、刺激造血、改善低蛋白血症和高脂血症,减少感染等,是一种较理想的器官移植免疫抑制剂。
本研究表明大剂量的人工冬虫夏草胶囊能够改善CAN 患者的肾功能,降低总尿蛋白及其组分,包括肾小球性蛋白:尿Ig 和尿Alb ; 肾小管性蛋白: 尿RBP 和尿β2-MG,说明人工冬虫夏草胶囊对CAN 的肾小球和肾小管的损伤都有改善作用。实验研究也表明,虫草制剂可降低慢性肾功能衰竭(chronic renal failure ,CRF) 大鼠的死亡率,降低血SCr 和BUN 水平,具有明显的延缓CRF 进展的作用,而且虫草制剂对肾小球的系膜细胞的增殖有抑制作用,抑制肾小球的代偿性肥大,并可以稳定肾小管细胞溶酶体膜,延缓减少溶酶体膜的破裂,从而保护肾小管,减少细胞脂质过氧化损害,还可促进肾小管细胞增殖和修复。此外,本研究还提示人工冬虫夏草胶囊对CAN 患者血白细胞降低有一定的防治作用,这可能由于其内含有虫草多糖、麦角甾醇、多种氨基酸、多种维生素及微量元素等,这些成分是核酸、蛋白质合成的前体成分,其可明显提高骨髓造血干细胞的产生,有利于骨髓的造血功能的恢复,具有显著的促生血作用。
总之,除了调整免疫抑制药物及其剂量外,及时应用大剂量的人工冬虫夏草胶囊,能减少尿蛋白的排泄,有利于CAN 的恢复,其机制可能与人工冬虫夏草胶囊改善移植肾肾小球和小管间质的损害、抗氧化等有关,详细尚有待进一步深入研究。
参考文献（略）
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