摘要 虫草真菌可对机体的免疫器官、免疫细胞、免疫分子进行广泛的调节。刺激骨髓造血,使胸腺重量增加;激活单核巨噬细胞系统,增强T、B、NK等细胞活性;提升血清抗体滴度,刺激多种细胞因子的表达。作用的性质和强度与用药成分、剂量和机体状态有关。这可能是其发挥各种效应的基础。
关键词 真菌;虫草真菌;免疫调节
中图分类号: R282. 71 ;R285文献标识码: A文章编号: 100922501 (2004) 0120017203
虫草真菌属子囊菌纲、麦角科、虫草属,是一类具有复型生活史的昆虫病原真菌。虫草及其无性型含有丰富的生理活性物质,具有广泛的药理作用。对免疫及血液系统有调节作用,对肾脏、肝脏、心脏损伤有保护和防治作用,并有抗衰老、抗应激、抗氧化等作用。近年来,深入研究其有效成份(如多糖等) 及作用机制的文章多有报道。普遍认为虫草真菌对机体的广泛免疫调节作用是发挥各种效应的基础。本文就虫草真菌对机体免疫器官、免疫细胞、免疫分子三个水平的调节作用作一概述。
1 虫草真菌及其无性型
自然界中的虫草能以两种完全独立的生活方式(有性型和无性型) 存在。有性器官(产生子囊壳的子座) 的虫草称为有性型,只产生分生孢子( Conidi2um) 的虫草称为不完全型(无性世代、分生孢子阶段) 。其中有不少是名贵的中草药,如冬虫夏草( Cordyceps sinensis Sacc) ,是我国传统的滋补强壮中药。但由于天然虫草不易获得,为扩大药源,人们正积极进行虫草菌的分离和人工培养的研究,并成功培养出多种虫草菌丝,多为虫草真菌无性型。
2 对免疫器官的调节
机体免疫器官包括中枢免疫器官和外周免疫器官,前者包括骨髓、胸腺等,是免疫细胞产生、发育、分化、成熟的场所;后者包括脾脏、淋巴结等,是成熟淋巴细胞定居的场所,也是对外来抗原产生免疫应答的部位之一。虫草营养液中、低剂量能明显提升小鼠脾脏抗体形成细胞( IgMPFC) 的数量,而高剂量组不明显。虫草结晶能使小鼠多能干细胞(CFU-S) 产率显著升高,促使他们由G。期进入S 期。虫草结晶还能使小鼠骨髓粒2单系造血祖细胞(CFU-GM) 和红系祖细胞(CFU-E 和BFU-E) 产率增加,但高剂量可抑制增殖,使产率下降。虫草胞内及胞外多糖能显著增加脾脏及胸腺的重量。细脚拟青霉和冬虫夏草对正常大鼠的脾脏和胸腺重量无明显影响,但均能使小鼠胸腺重量增加。细脚拟青霉还对环磷酰胺免疫抑制大鼠脾脏和胸腺的萎缩有不同程度的阻遏作用。
3 对免疫细胞的调节
3. 1 单核巨噬细胞系统 单核-巨噬细胞属于机体的非特异性免疫系统,同时也参与特异性免疫过程中抗原的呈递与加工,还通过分泌TNF-α、白细胞介素等多种细胞因子参与免疫调节。目前研究一致认为虫草真菌对该系统有广泛的激活作用:能够剂量依赖性地提高小鼠腹腔巨噬细胞碳廓清能力和吞噬中性红的能力;拮抗环磷酰胺引起的碳廓清率及摄取中性红能力的下降。蝉拟青霉总多糖和细脚拟青霉总多糖均能提升白细胞数,增强肺泡巨噬细胞和腹腔巨噬细胞摄取中性红的能力,且显著提高胞内酸性磷酸酶(ACP) 和乳酸脱氢酶(LDH) 活性。
3. 2 T 细胞和B 细胞 T 细胞和B 细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体,根据其表型和功能又可分为若干亚群。这些细胞群和亚群在免疫应答过程中相互协作,相互制约,共同完成对抗原物质的识别、应答和清除,从而维持机体内环境的稳定。冬虫夏草和中国拟青霉水煎剂均可显著提高正常小鼠的抗体形成细胞数( antiboday formation cell ,AFU) 。中、低剂量的冬虫夏草营养液可提升小鼠脾抗体形成细胞数( IgM PFC) 和外周血T 淋巴细胞数,但对迟发性变态反应(DTH) 无明显影响。但也有报道,虫草胞内多糖具有一定的增强二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性变态反应作用。虫草水煮醇提取液能显著提高外周血及脾脏T 淋巴细胞亚群中的T 辅助细胞(TH) 数和TH与T 抑制细胞的比例(TH/Ts) 。冬虫夏草多糖脂质体(CPL) 可显著提高肝炎后肝硬化(PHC) 患者外周血CD4/CD8 比值 。也有研究显示,冬虫夏草水煎剂能明显抑制小鼠脾细胞对刀豆蛋白A(ConA) 、细菌脂多糖(LPS) 的增殖反应,抑制小鼠单向混合淋巴细胞反应(MLR) ,且随剂量增加,抑制作用越明显。
3. 3 NK、LAK细胞 自然杀伤细胞(natural killer ,NK) 和淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer cell ,LAK) 以及肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltration lymphocyte ,TIL) 同归于非T、B 细胞的第三类淋巴细胞,是非特异性免疫的重要成员。目前研究普遍认为虫草真菌能增强机体NK细胞的活性。虫草水煮醇提液,体内给药能使小鼠脾细胞的体外NK细胞活性呈明显剂量依赖性增强。用MTT 法研究,不同剂量的冬虫夏草均能显著增加小鼠NK细胞的活性,提高对肿瘤细胞的杀伤率。冬虫夏草水提液能增强活动期白血病人NK细胞活性,但对缓解期白血病人NK细胞和LAK细胞活性有抑制作用。虫草多糖脂质体(CPL) 能显著增强肝炎后肝硬化(PHC) 患者NK细胞活性。未见有关TIL 细胞的研究报道。NK细胞和LAK细胞的活化可发挥强大的抗肿瘤抗感染作用,同时也具有免疫调节作用。NK细胞可抑制美洲商陆(PWM) 诱导的B 细胞增生分化,对骨髓造血干细胞也有一定抑制作用。此外,NK细胞还可释放IFN-γ、TNF-β和GM-CSF 等细胞因子,对机体进行免疫调节。NK细胞对其它免疫成分的调节和抑制作用可能是虫草对机体间接发挥调节和双向作用的机理之一。
4 对免疫分子的调节
4. 1 抗体 抗体是机体进行特异性体液免疫的最重要的成分,研究认为虫草真菌可增强机体的体液免疫功能。冬虫夏草营养液可显著提高小鼠脾抗体形成细胞( IgM PFC) 数和血清抗体滴度。虫草胞内多糖可显著提高小鼠溶血素水平,并呈剂量依赖性,但未见胞外多糖的提高作用。冬虫夏草和中国拟青霉素可显著提高正常小鼠的抗体形成细胞数(AFC) 和溶血素-IgM 含量,并可显著对抗环磷酰胺所致的小鼠抗体形成细胞的减少和溶血素-IgM 水平的降低。以半数溶血值(HC50 ) 为指标,细脚拟青霉素和冬虫夏草的水提物具有增强正常机体的体液免疫功能的作用,且对环磷酰胺所致的体液免疫功能的降低具有抑制作用。
4. 2 细胞因子 细胞因子作为细胞间信号传递分子,主要介导和调节免疫应答及炎症反应,刺激造血。冬虫夏草多糖可刺激人外周血单个核细胞(PBMC) 分泌TNF-α和sIL-2R ,且在一定浓度范围内两者水平随多糖浓度增加而升高; 对刀豆蛋白A(ConA) 刺激的人外周血淋巴细胞或小鼠脾细胞分泌IL-2R 水平有明显促进作用。服用冬虫夏草多糖脂质体(CPL) 的肝炎后肝硬化(PHC) 患者,外周血淋巴细胞(PBL) 经植物血凝素(PHA) 诱导后,膜白细胞介素2 受体(mIL-2R R) 的表达、IL-2R 和IFN-γ生成均较治疗前显著升高,而血清sIL-2R 水平则显著下降,同时肝功能有一定程度的改善。冬虫夏草和中国拟青霉素可明显降低免疫性肝损伤小鼠升高的TNF-α水平,其保肝功能可能与此有关;还可增强慢性肾功能不全小鼠的淋巴细胞转化率及IL-2R 的产生。冬虫夏草多糖可单独或协同PHA 诱导人外周血IL-2R R 的表达,促进可溶性IL-2R 的生成,但对PHA 诱生的IL-2R 、TNF-γ 活性有选择性抑制作用。但也有研究表明,不同浓度的冬虫夏草均可抑制小鼠脾细胞诱生IL-2R ;且能明显抑制小鼠腹腔巨噬细胞IL-1 的诱生。
4. 3 MHC、CD 及其它分子 虫草多糖脂质体能使大鼠胸腺中不成熟的CD4 、CD8 双阳性细胞发育为成熟的单阳性细胞,使脾脏中CD5 、CD45、CD8 分子显著升高;以及诱导MHC Ⅱ类分子的表达。马雄等人从基因水平研究,冬虫夏草多糖脂质体(CPL) 可降低肝纤维化大鼠肝内Ⅰ、Ⅱ型胶原的mRNA 的表达,发挥抗纤维的作用。
综上所述,虫草真菌可对机体的免疫器官、免疫细胞、免疫分子乃至基因水平进行不同层次的调节,这很可能是其在多种疾病的防治中发挥重要作用的基础。这也体现了补益中药的本质,即不是针对疾病的特异环节,而在于对机体的某种抗病机制起调节作用。由于虫草成分多样,既有免疫促进成分(如多糖) ,也有免疫抑制成分(如麦角甾醇类),再加上免疫系统本身的复杂组成,以及机体的不同状态,增加了虫草对机体免疫调节机制的复杂性和研究结果的多样性。且不同性质的成分可能同时影响机体的免疫系统。因此,不但要明确认识虫草的各个免疫活性成分的组成、结构特点及其与功能的关系,而且还应考虑不同性质成分间的交互作用。这样才能更好地了解补益中药防病抗病机制,为更好地开发虫草资源应用于临床提供理论依据。
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